AV网站 STTT丨郑乐民团队揭示ANXA1扼制脂肪生成的新机制
2024年8月23日，北京大学心血管扣问所、北京大学血管稳态与重构宇宙重心履行室郑乐民教悔团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上在线发表题为“Annexin A1 binds PDZ and LIM domain 7 to inhibit adipogenesis and prevent obesity”的扣问论文。该扣问论述了膜联卵白A1(Annexin A1，ANXA1）通过与MYC Binding Protein 2（MYCBP2） 竞争性结合PDZ And LIM Domain 7（PDLIM7）进而影响SMAD Family Member 4（SMAD4）泛素化卵白酶体降解和脂肪生成程度的新机制，揭示了该通路在抗痴肥功能的潜在挽回计谋，并提议ANXA1模拟肽进行抗痴肥挽回的可能性。
2022年各人痴肥症东谈主口高达10亿多东谈主。自1990年以来，全世界成年东谈主痴肥症东谈主数增多了一倍多，儿童和青少年痴肥症东谈主数增多了三倍。脂肪生成 (Adipogenesis)是脂肪前体细胞特化为脂肪细胞谱系 (即前脂肪细胞)，积蓄养分并分化为锻练脂肪细胞的历程，是脂肪细胞增生的基础。司好意思格鲁肽行为痴肥的挽回药是往日一年各人最火热的药物。脂肪细胞的酿成受到多种细胞外信号的影响。特定的信号配体，包括胰岛素、糖皮质激素和骨形态发生卵白（BMPs），径直激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和/或CCAAT/增强子结合卵白α（C/EBPα），促进前脂肪细胞分化。ANXA1是钙依赖性磷脂结合膜联卵白超家眷的成员。当先于1979年被坚韧为糖皮质激素的卑劣信号分子。郑乐民团队2022年发现ANXA1是一种新式内源性心血管保护剂，可通过扼制血管平滑肌细胞表型出动来邃密急性主动脉夹层（Cardiovasc Res.）；2021年息争北大病院肾科发现ANXA1可通过影响代谢改善糖尿病肾病（Kidney Int. ；Diabetes）。据报谈， ANXA1在痴肥儿童和喂食高脂肪饮食的小鼠的脂肪组织中显耀增多。此外，用重组东谈主ANXA1挽回可裁减此类小鼠的体重。这些发现标明，ANXA1在挽回痴肥和与痴肥关连的代谢疾病中起着病笃作用。关联词，当今对于ANXA1抗痴肥作用的大巨额扣问皆是基于其抗炎特色，并侧重于内皮细胞和炎性细胞。这些扣问莫得探讨ANXA1对脂肪生成的径直作用，其潜在的分子机制尚不明晰。
亚洲成人av电影本扣问中着手通过公开数据库搜索和对东谈主体和小鼠皮下脂肪组织（SAT）的检测，发现ANXA1在痴肥群体的SAT中卓绝升高，而在其他组织中莫得显耀调动。之后，通过对ANXA1全身性缺失小鼠、脂肪组织特异性缺失小鼠和全身过抒发小鼠的检测，进一步详情了脂肪组织中ANXA1对痴肥的扼制作用。
团队通过对脂肪组织来源的血管基质细胞（SVFs）的进一步基因检测发现，ANXA1显耀扼制PPARγ的抒发，并通过分化带领履行详情ANXA1显耀扼制脂肪前体细胞的分化潜能。通过对PPARγ关连脂肪生成通路的上游靶点筛选，作家最终详情ANXA1通过扼制SMAD4与PPARγ开动子区域的结合来下调PPARγ的转录抒发。
为了进一步详情ANXA1扼制SMAD4的分子机制，扣问团队对与ANXA1互相作用的卵白质进行了卵白质组学分析。着手诈欺免疫共千里淀的方式，取得了与ANXA1互相作用的卵白质，再通过高效液相-质谱/质谱联用的方式，对与ANXA1互相作用的卵白质进行了分析筛选，详情并考证了ANXA1与PDLIM7的径直互相作用，并阐明了此种卵白互相作用促进了SMAD4的K48位点的泛素化卵白酶体降解。通过另一个卵白质组学分析，发现PDLIM7并未径直介导SMAD4的泛素化，而是通过结合另一个E3泛素谀媚酶MYCBP2推崇作用。具体而言，ANXA1与MYCBP2竞争与PDLIM7的互相作用。这暴露了MYCBP2结合位点，使其更容易与SMAD4结合，并促进其泛素化卵白酶体降解。SMAD4降解下调PPARγ转录，并减少脂肪生成。终末，团队使用了ANXA1活性 N-终局肽Ac2-26在细胞模子和小鼠痴肥模子上进一步考证了模拟肽Ac2-26可通过与PDLIM7互相作用扼制脂肪生成和痴肥。
综上，这些发现开导了脂肪前体细胞中ANXA1-PDLIM7-MYCBP2-SMAD4-PPARγ通路在脂肪生成中的病笃作用，提议了通过补充ANXA1活性片断是一种潜在的抗痴肥计谋，通过减缓脂肪生成来抵挡痴肥。
北京大学基础医学院八年制博士生房璐与广州市第一东谈主民病院刘昌杰（原北京大学基础医学院八年制毕业生）为共同第一作家，北京大学基础医学院郑乐民教悔、广州市第一东谈主民病院刘东辉教悔、西南医科大学附庸病院徐勇教悔为并排通信作家。本扣问由国度重心研发经营神态、国度当然科学基金、北京市当然科学基金海淀原始立异息争基金神态和京津冀基础扣问互助专项神态主要扶助。
原文汇注：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01930-0
（基础医学院）
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